تاثیرات محور هیپوتالاموس – تیروئیدی را نام ببرید ؟

شرح تاثیرات محور هیپوتالاموس – تیروئیدی .

فعالیت غده تیروئید عمدتا توسط غلظت هورمون گلیکوپروتئین هیپوفیز ، هورمون تحریک کننده تیروئید (TSH) تنظیم می شود. در غیاب هیپوفیز یا عملکرد تیروتروف کم کاری تیروئید ایجاد می شود. بنابراین ، تنظیم عملکرد تیروئید در افراد عادی تا حدود زیادی توسط عواملی تنظیم می شود که سنتز و ترشح TSH را تنظیم می کنند. این عوامل در این فصل بررسی شده و اصولاً شامل هورمون آزاد كننده تیروتروپین (TRH) و اثرات بازخورد هورمونهای تیروئید در گردش در سطح هیپوتالاموس و هیپوفیز است. نتیجه تأثیر متقابل دینامیکی این دو تأثیر غالب بر ترشح TSH ، اثر مثبت TRH از یک طرف و اثرات منفی هورمون های تیروئید از سوی دیگر ، منجر به یک غلظت صبحانه قابل توجه TSH در گردش خون و در نتیجه تغییر کمی در سطح هورمونهای تیروئید در گردش از روز به روز و سال به سال دیگر می شود. این مقررات چنان با دقت حفظ می شود که اعتقاد بر این است TSH سرمی غیرطبیعی در بیشتر بیماران وجود اختلال در عملکرد غده تیروئید را نشان می دهد. ابزار اندازه گیری TSH شناخته شده است و استفاده از آن به طرز قابل توجهی افزایش یافته است ، به دلیل توسعه روش های ایمونومتریک برای تعیین مقدار دقیق آن در سرم ، اگر چه معیارهای تعریف “محدوده طبیعی” هنوز هم مورد بحث است. این فصل در دو بخش کلی سازمان یافته است. بخش اول بررسی های اساسی سنتز TSH ، اصلاح و انتشار پس از ترجمه را بررسی می کند. دوم به مطالعات فیزیولوژیکی در انسان می پردازد که به عنوان زمینه استفاده تشخیصی از اندازه گیری TSH عمل می کند و نتایج سنجش TSH را در یک زمینه پاتوفیزیولوژیکی بررسی می کند. برای پوشش کامل این و همه زمینه های مربوط به غدد درون ریز ، لطفا از وب سایت آنلاین ما ، WWW.ENDOTEXT.ORG بازدید کنید.

قابل اعتماد و متخصص:
تنظیم سنتز هورمون تحریک کننده تیروئید و ترشح: زیست شناسی و بیوشیمی مولکولی

مولکول TSH
TSH یک هترو دایمر است که متشکل از زیر واحد α و β است ، اما غیر کووالانسی ، محدود است. (1،2)در حالی که وزن مولکولی توالی اسید آمینه استنباط شده از زیر واحدهای α و TSH β بالغ تقریباً 28000 Da است ، کربوهیدرات اضافی (15٪ از نظر وزنی) منجر به تخمین وزن مولکولی به میزان قابل توجهی بالاتر بر اساس اندازه گیری توسط الکتروفورز ژل پلی آکریل آمید می شود. زیر واحد α در TSH ، هورمون تحریک کننده فولیکول (FSH) ، هورمون لوتئین ساز (LH) و گنادوتروپین جفتی (CG) مشترک است. زیر واحد β از آنجا که با گیرنده TSH سلول تیروئید (TSH-R) در تعامل است ، ویژگی خاصی به مولکول می بخشد و سرعت آن در تشکیل پروتئین هترودیمریک بالغ محدود است. با این حال ، زیر واحد β آزاد غیرفعال است و برای بیان فعالیت زیستی هورمونی نیاز به ترکیب غیرتوسطی با زیر واحد α دارد. دنباله خطی زیر واحد α انسان با 92 اسید آمینه از جمله 10 بقایای نیمه سیستین نشان داده شده است ، همه آنها در ارتباط دی سولفید هستند. زیر واحد TSH β (hTSH β) انسانی شامل 118 اسید آمینه است ، همانطور که توسط توالی DNA مکمل پیش بینی شده است ، اما hTSH β جدا شده از غده هیپوفیز به دلیل کوتاه شدن تركیبات كربوكسیل ، دارای هسته آپوپروتئین 112 اسید آمینه است.

میزان تولید (PR) TSH انسان معمولاً بین 50 تا 200 میلی آمپر در روز است و در کم کاری تیروئید اولیه به طور قابل توجهی افزایش می یابد (تا> 4000 میلی آمپر در روز). نرخ ترخیص کالا از گمرک سوخت و ساز بدن (MCR) از هورمون حدود 25 میلی لیتر / دقیقه / متر 2 در آنج، در حالی که در کم کاری تیروئید به طور قابل توجهی بالاتر و پایین تر در کم کاری تیروئید. (3) روابط عمومی زیر واحد α α حدود 100 میکروگرم در روز است ، فقط در دو بار در کم کاری تیروئید اولیه و در زنان پس از یائسگی تقریباً دو برابر افزایش می یابد و در پرکاری تیروئید کاهش می یابد (تقریباً به یک نیمه). (4) PR زیر واحد TSH β آزاد برای محاسبه در همه پرکاری تیروئید و در اکثر افراد یوتیروئیدی بسیار کم است ، در حالی که در کم کاری تیروئید اولیه 30-20 میکروگرم در روز است. (4)MCR از زیرواحدهای رایگان است 2-3 بار سریعتر از TSH، که در مورد 68 میلی لیتر / دقیقه / متر 2 برای α و 48 میلی لیتر / دقیقه / متر 2 برای زیرواحد β. (4) نیمه عمر TSH در گردش از 50 تا 80 دقیقه است. (4)

ژن زیر واحد α انسان در کروموزوم 6 و ژن TSH β روی کروموزوم 1 قرار دارد. (5) ساختار ژن αsubunit در چندین گونه جانوری تعیین شده است. (6،7) ژنهای هر گونه تقریباً به یک اندازه هستند و به طور مشابه در چهار اگزون و سه اینترون سازمان یافته اند. ژن انسان 4.4 کیلوباز (kb) طول است و دارای سه اینترون به ترتیب 6.4 kb ، 1.7 kb و 0.4 kb است. ژن زیر واحد TSH β در موش (6) ، موش (8) و انسان جدا شده است. (9-11)در اختلاف با زیر واحد α ، سازمان β ژن TSH تا حدودی بین گونه های مختلف متغیر است. موش و ژن های انسانی در سه اگزون سازمان یافته اند ، در حالی که ژن موش حاوی دو اگزون 5′-ترجمه نشده اضافی است. اگزون اول ترجمه نشده است ، پپتید رهبر و 34 آمینو اسید اول توسط اگزون دوم رمزگذاری می شوند ، در حالی که اگزون سوم نشان دهنده منطقه کدگذاری باقی مانده و توالی های 3′-ترجمه نشده است. یک شروع رونویسی در ژن hTSHβ مشخص شده است ، در حالی که ژن موش و موش حاوی دو محل شروع است که تقریباً با 40 جفت باز از هم جدا شده اند. بیشتر رونویسی ها از سایت پایین دست شروع می شود ، که مربوط به محل شروع رونویسی انسان است. نمایش شماتیک ژن TSH β در شکل 4.1 گزارش شده است.

شکل 4-1

ساختار ژن تیروتروپین β (TSH β) و جهش هایی که در بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید مادرزادی دیده می شود (اصلاح شده از مک درموت و همکاران (36) و باقودانو و همکاران (38))

تنظیم قبل و ترجمه از سنتز و ترشح TSH یک فرایند پیچیده است ، که در بندهای بعدی شرح داده شده است. تشکیل TSH بالغ شامل چندین مرحله پس از ترجمه از جمله برداشتن پپتیدهای سیگنال از هر دو زیر واحد و گلیکوزیلاسیون همزمان ترجمه با الیگوساکاریدهای مانوز بالا است. (11،12) همانطور که گلیکوپروتئینها به طور پی در پی از شبکه آندوپلاسمی خشن به دستگاه گلژی منتقل می شوند ، پیرایش مانوز و افزودن بیشتر فوکوز ، گالاکتوز و اسید سیالیک اتفاق می افتد. (13) زیر واحد α دارای دو و TSH β یک الیگوساکارید پیوندی آسپاراژین (N) است که ساختار معمولی دو ساله را کاملاً در گاو سولفاته و در TSH انسان نیمه سولفاته نشان می دهد. (2)نقش اصلی درون سلولی این وقایع گلیکوزیلاسیون ممکن است اجازه دادن به تاشو مناسب از زیر واحدهای α و TSHβ باشد که اجازه هترو دیمر شدن آنها را می دهد و همچنین از تخریب داخل سلولی جلوگیری می کند. (13،14) بر اساس مطالعات کریستالوگرافی بر روی hCG و سایر هورمونهای گلیکوپروتئین ، یک مدل همسانی از ساختار سه بعدی TSH ارائه شده است. (15a) این مدل (شکل 4-2) برای هر دو زیر واحد α و β وجود دو حلقه β مویی (L1 و L3) در یک طرف “گره سیستین (جفت مولکول های سیستئین)” مرکزی ایجاد شده توسط سه پیوند دی سولفید و یک حلقه بلند (L2) در طرف دیگر. هر دو زنجیره α و β دارای دامنه های مهم عملکردی در اتصال و فعال سازی TSH-R هستند (شکل 4-2). (15)از ارتباط خاص به اصطلاح “کمربند ایمنی” منطقه از زنجیره β تشکیل بین 10 است هفتم (C86) و 12 هفتم (C105) سیستئین مانده است (شکل 4-2 و شکل 4-3). نام “کمربند ایمنی” از ساختار ساختاری زنجیره β تشکیل شده است که توسط پل دی سولفید (C39 / C125) به سمت دم انتهایی C زیر واحد β تعیین می شود که زیر واحد α را مانند “کمربند ایمنی” می پیچد (شکل 4.3) ) و هترو دیمریزاسیون TSH را تثبیت می کند. (2،16) گلیكوزیلاسیون مناسب TSH نیز برای دستیابی به فعالیت زیستی طبیعی ضروری است ، (17) فرایندی كه نیاز به تعامل هورمون آزاد كننده نوروتیرپیرید تیروتروپین (TRH ، شكل 4-4 ) ، با گیرنده آن در تیروتروف دارد. (18-20)نیاز به TRH در این فرآیند با این واقعیت نشان داده می شود که در بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید مرکزی به دلیل اختلال عملکرد هیپوتالاموس-هیپوفیز ، سطوح طبیعی یا حتی کمی افزایش یافته از رادیوایمون قابل آزمایش است ، اما TSH از نظر بیولوژیکی توانمند در گردش خون وجود دارد در صورت کاهش آزاد T4 (21،22) تجویز مزمن TRH در چنین بیمارانی روند گلیکوزیلاسیون را عادی می کند و هم میل اتصال TSH-R و هم ظرفیت آن را برای فعال سازی آدنیل سیکلاز افزایش می دهد. این به نوبه خود می تواند عملکرد تیروئید را در چنین بیمارانی عادی کند. (23) از طرف دیگر ، فعالیت زیستی افزایش یافته TSH به طور مداوم در سرم بیماران با مقاومت در برابر هورمون تیروئید یافت می شود. (24)علاوه بر این ، تغییراتی در فعالیت های زیستی TSH (بیشتر مربوط به گلیکوزیلاسیون TSH مختلف) در افراد عادی در هنگام افزایش TSH شبانه ، در جنین های طبیعی در سه ماهه آخر بارداری ، در کم کاری تیروئید اولیه ، در بیماران مبتلا به آدنوم هیپوفیز ترشح کننده TSH و در افراد مشاهده شده است. بیماری های غیر تیروئیدی (24،25) گلیکوزیلاسیون مولکول همچنین می تواند بر سرعت پاکسازی TSH از گردش خون تأثیر بگذارد. روی هم رفته ، این یافته ها منجر به مفهوم جدیدی از تنظیم کیفی ترشح TSH شده است که عمدتا از طریق مکانیسم رونویسی و پس از رونویسی دخیل در گلیکوزیلاسیون TSH حاصل می شود. (26)

شکل 4-2

ترسیم شماتیک TSH انسان ، بر اساس مدل همسانی مولکولی ساخته شده بر روی الگوی مدل hCG 14. زیر واحد α به صورت شطرنجی و زیر واحد β به عنوان یک خط جامد نشان داده می شود. دو حلقه سنجاق در هر زیر واحد L1 ، L3 مشخص شده است. هر زیر واحد همچنین دارای یک حلقه طولانی (L2) است که از محل مخالف گره سیستین مرکزی گسترش می یابد. دامنه های مهم α-زیر واحد از نظر عملکرد جعبه بندی می شوند. دامنه های مهم β-زیر واحد مستقیماً در نقاشی خط مشخص می شوند (خط ضربدری ، خط دار و خط تیره): برای جزئیات بیشتر ، خواننده به Grossman و همکاران ارجاع می شود. 2 (تکثیر شده توسط گروسمن در al. (2) ، با اجازه).

شکل 4-3 (جدید)

مدل ساختاری TSH بر اساس ساختار اشعه ایکس FSH ، که بهترین الگوی ساختاری موجود برای TSH است. اعداد باقی مانده در جعبه نشان دهنده بقایای سیستئین است که پل های تثبیت کننده دی سولفید (زرد) را تشکیل می دهد: 5 در آلفا-زیر واحد (نارنجی قرمز) و 6 در بتا-زیر واحد (سرخابی). پل دی سولفید (C39 / C125) به سمت دم انتهای C زیر واحد بتا TSH که مانند “کمربند ایمنی” به زیر واحد بتا پیچیده می شود ، هیدرودیمریزاسیون TSH را نیز تثبیت می کند و همچنین در FSH ، LH و CG . (بازتولید شده از Kleinau و همکاران (16) ، با اجازه)

شکل 4-4 ساختار TRH.

توالی اسیدهای آمینه خاص در زیر واحد α و TSH β مشترک برای هترودیمر شدن ، ترشح و فعالیت زیستی TSH بالغ است. این توالی ها شامل بخشهای بسیار محافظت شده ای هستند که برای اتصال TSH-R و فعالیت بیولوژیکی ضروری هستند ( برای یک بازبینی گسترده به Refs ( 2،16 مراجعه کنید )). دنباله پپتید 27CAGYC31 (سیستئین-آلانین-گلیسین-تیروزین-سیستئین) در TSH β ، LH β hCG β و FSH β بسیار محافظت می شود و تصور می شود که در ترکیب زیر واحد مهم است. (27،28) چندین جهش ژنی TSH β موروثی مسئول کم کاری تیروئید خانوادگی جدا شده در جدول 4-1 ذکر شده و در شکل 4-1 نشان داده شده است. شایعترین جهش ، حذف یک پایه هموزیگوز در کدون 105 (C105D ، 114X) است که منجر به هترو دایمر ناپایدار می شود.(29-38)

درک رابطه بین ساختار مولکولی و فعالیت بیولوژیکی TSH اخیراً اجازه سنتز انواع TSH را که توسط جهش زایی سایت-کارگردانی با فعالیت آنتاگونیست (39) یا سوپراگونیست (40) طراحی شده اند که به طور بالقوه گزینه های درمانی جدیدی ارائه می دهند ، مجاز دانست . اخیرا،

ترکیبات تازه اصلاح شده شیمیایی با وزن مولکولی کم و توانایی مخالفت با گیرنده TSH گزارش شده است. (40a ، 40b) این داروها ممکن است دارای خواص آگونیست یا آنتاگونیست باشند. در حقیقت ، یک آنتاگونیست غیر پپتیدی ، بنابراین فاقد ایمنی زایی ذاتی ، باید در درمان بیماری گریوز و سایر اشکال پرکاری تیروئید ، مانند آدنوم های هیپوفیز ترشح کننده TSH ، اوربیتوپاتی گریوز و فعال سازی جهش های گیرنده TSH بسیار مفید باشد. (40c ، 40d)

منبع : www.ncbi.nlm.nih.gov